วัตถุประสงค์
  1. อธิบายความหมายและสาเหตุของการเกิด mutation ได้
  2. อธิบายลักษณะของ mutation แต่ละชนิดได้
  3. อธิบายกระบวนการซ่อมแซมดีเอ็นเอที่เกิด mutation ได้
  4. อธิบายผลกระทบของ mutation ต่อการสร้างโปรตีนได้
ขอบเขตเนื้อหาโดยสรุป
  1. ความหมายและสาเหตุของ mutation
  2. ชนิดและลักษณะของ mutation
  3. การซ่อมแซมดีเอ็นเอ (DNA repair)
  4. ผลของการเกิด mutation
ความหมายและสาเหตุของ mutation

การกลายพันธุ์ หรือ มิวเทชัน (mutation) หมายถึง การเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นกับสารพันธุกรรม ที่นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงลักษณะที่แสดงออก (phenotype) ซึ่งอาจจะเป็นรูปร่าง ลักษณะ หรือพฤติกรรมของสิ่งมีชีวิตเปลี่ยนไป การกลายพันธุ์จะทำให้เกิดความแปรผันทางพันธุกรรม (genetic variation) ขึ้น ส่งผลให้เกิดความแตกต่างระหว่างสิ่งมีชีวิตชนิดเดียวกัน ซึ่งมีความสำคัญต่อกระบวนการเกิดวิวัฒนาการของสิ่งมีชีวิต ลักษณะบางลักษณะที่ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์อาจช่วยในการปรับตัวเพื่อให้เหมาะสมกับการดำรงชีพในสภาพแวดล้อมที่เปลี่ยนแปลงไป แต่การกลายพันธุ์บางแบบอาจเป็นส่วนหนึ่งของการเกิดโรคได้เนื่องจากยีนที่เปลี่ยนแปลงจะสร้างโปรตีนที่เปลี่ยนแปลงไป ส่งผลทำให้ลักษณะบางอย่างของร่างกายผิดปกติ

1. การกลายพันธุ์ที่เกิดกับเซลล์ร่างกาย (somatic mutation) เป็นการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นเองในเซลล์ของเนื้อเยื่อที่ผิดปกติโดยที่ไม่ได้รับถ่ายทอดมาจากบรรพบุรุษ ซึ่งถูกตรวจพบในเนื้อเยื่อมีความผิดปกติเท่านั้น ไม่พบในทุกเซลล์ในร่างกาย การกลายพันธุ์ประเภทนี้สามารถทำให้เกิดมะเร็งและโรคอื่นๆ ได้ โดยอาจทำให้เซลล์ตายหรือถ้าเกิดกับยีนควบคุมการแบ่งเซลล์ จะทำให้ไม่สามารถควบคุมการแบ่งเซลล์ได้ เซลล์จึงเพิ่มจำนวนมากผิดปกติ จนกลายเป็นมะเร็ง (cancer) ในที่สุด เมื่อเกิดการกลายพันธุ์ประเภทนี้แล้วจะไม่ถ่ายทอดไปยังรุ่นถัดไป

2. การกลายพันธุ์ที่เกิดกับเซลล์สืบพันธุ์ (germline mutation) เป็นการกลายพันธุ์ที่สามารถถูกตรวจพบได้ในทุกเซลล์ในร่างกาย เมื่อเกิดการกลายพันธุ์แล้วจะถ่ายทอดไปยังรุ่นต่อไปได้

การเกิด mutation แบ่งตามปัจจัยการเกิด

1. เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติ (spontaneous mutation) การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นเองระหว่างการทำงานของเซลล์โดยไม่มีปัจจัยภายนอกมาเกี่ยวข้อง ซึ่งสามารถเกิดขึ้นได้ตลอดเวลาในทุก ๆ เซลล์

   1.1. เกิดจากความผิดพลาดระหว่างกระบวนการจำลองสายดีเอ็นเอ (DNA replication) ในการจำลองตัวเองของดีเอ็นเอ เอนไซม์ DNA polymerase อาจมีการนำนิวคลีโอไทด์ที่ไม่ถูกต้องเข้ามาต่อในดีเอ็นเอสายใหม่ ทำให้เกิดการจับคู่ผิดพลาด ซึ่งเป็นการกลายพันธุ์ในระดับยีน (รูปที่ 1)


รูปที่ 1 การเกิดการกลายพันธุ์จากความผิดพลาดของเอนไซม์ DNA polymerase ในการจำลองสายดีเอ็นเอในกระบวนการ replication


VDO 1 การเกิดการกลายพันธุ์จากความผิดพลาดในการจำลองสายดีเอ็นเอ (3D animation)

ที่มา : https://www.youtube.com/watch?time_continue=2&v =9bWjuwTiYXI&feature=emb_title


1.2. การเปลี่ยนแปลงทางเคมีที่เกิดขึ้นเองในดีเอ็นเอ เช่น การสูญเสียหมู่อะมิโนของเบส (Deamination) ในดีเอ็นเอ

2. เกิดจากการชักนำ (induced mutation) เป็นการกลายพันธุ์ที่เกิดจากการกระตุ้นจากสิ่งแวดล้อมภายนอกที่เป็นสารก่อการกลายพันธุ์ (mutagen) (ตารางที่ 1)

2.1. รังสีที่มีพลังงานสูง

  • รังสีที่ก่อให้เกิดไอออน (ionizing radiation) เช่น รังสีเอกซเรย์ (X-ray) รังสีแกมมา รังสีประเภทนี้เมื่อทะลุทะลวงเข้าไปในเซลล์ จะทำให้โมเลกุลของน้ำและโมเลกุลอื่นๆแตกตัวเป็นอนุมูลอิสระ (free radical) ซึ่งสามารถทำลายสายดีเอ็นเอ และเหนี่ยวนำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงชนิดเบสในสายดีเอ็นเอได้
  • รังสีที่ไม่ก่อให้เกิดไอออน (non-ionizing radiation) เช่น รังสีอัลตราไวโอเลต (UV radiation) รังสีประเภทนี้มักทำให้เกิดเบส Thymine (T) จับกันเองเป็นไทมีนไดเมอร์ (thymine dimer) (รูปที่ 2) หรือเบส Cytosine (C) จับกันเองเป็นไซโทซีนไดเมอร์ (cytosine dimer) ทำให้โครงสร้างดีเอ็นเอผิดปกติซึ่งไปขัดขวางกระบวนการจำลองสายดีเอ็นเอ เป็นการหยุดยั้งการแบ่งเซลล์และทำให้เซลล์ตายในที่สุด

รูปที่ 2 การเกิด thymine dimer ในสายดีเอ็นเอจากการเหนี่ยวนำด้วยรังสีอัลตราไวโอเลต

2.2. ไวรัส

ไวรัสบางชนิดสามารถทำให้เกิดการกลายพันธุ์ในเซลล์ได้ เช่น ไวรัสตับอับเสบบี (hepatitis B virus) โดยเชื้อไวรัสสามารถสอดแทรกดีเอ็นเอเข้าไปรวมตัวกับดีเอ็นเอในจีโนมของเซลล์มนุษย์ ทำให้เซลล์มีการแบ่งตัวและสังเคราะห์ดีเอ็นเอตลอดเวลา มีโอกาสเกิดการกลายพันธุ์ของยีนได้บ่อย และนำไปสู่การเกิดมะเร็งตับในที่สุด

2.3. สารเคมี (chemical mutagen)

  • สารที่มีรูปร่างคล้ายเบส (base-analog) เช่น 5-โบรโมยูเรซิล (5-bromouracil) และ 2-อะมิโนพิวรีน (2-aminopurine) ซึ่งสามารถเข้าแทนที่เบสปกติได้ เนื่องจากมีรูปร่างของโมเลกุลใกล้เคียงกัน ทำให้เกิดกระบวนการจำลองสายดีเอ็นเอที่ผิดไปซึ่งมีรหัสพันธุกรรมที่เปลี่ยนแปลงไป

ตัวอย่าง 5-Bromouracil มีโครงสร้างคล้ายคลึงกับเบส Thymine (T) เมื่อเกิดการจำลองสายดีเอ็นเอจะสามารถเข้าไปแทนที่เบส Thymine (T) ปกติได้ ซึ่งเมื่อเกิดแล้ว แทนที่จะจับคู่กับเบส Adenine (A) จะไปจับคู่กับเบส Guanine (G) แทน จึงทำให้เกิด point mutation ได้เนื่องจากการแทนที่เบส A-T เป็น C-G (รูปที่ 3)


รูปที่ 3 การแทนที่เบส Thymine (T) โดย 5-Bromouracil ทำให้การจับคู่เบสเปลี่ยนจาก T-A เป็น C-G ในที่สุดการเกิด thymine dimer ในสายดีเอ็นเอจากการเหนี่ยวนำด้วยรังสีอัลตราไวโอเลต

  • สารในกลุ่ม deamination (deaminating agents) เช่น กรดไนตรัส (nitrous acid) โซเดียมไบซัลไฟต์ (sodium bisulfite) เป็นสารกลุ่มที่เคลื่อนย้ายหมู่อะมิโน (-NH2) ออกจากเบส Adenine (A) และ Cytosine (C) ได้ทำให้คุณสมบัติการจับคู่เปลี่ยนไป ส่งผลให้เกิดการกลายพันธุ์แบบ transition (รูปที่ 4)

ตัวอย่าง Nitrous acid สามารถดึงหมู่อะมิโนออกจากเบส Adenine (A) Guanine (G) ได้ ผลก็คือ

- เบส Adenine (A) จะกลายเป็น Hypoxanthine ซึ่งสามารถจับคู่กับเบส Cytosine (C) แทนที่จะเป็นเบส Thymine (T)

- เบส Cytosine (C) จะกลายเป็นเบส Uracil (U) ซึ่งสามารถจับคู่กับเบส Adenine (A) แทนที่จะเป็นเบส Guanine (G)


รูปที่ 4การเกิด deamination ทำให้ Cytosine เปลี่ยนเป็น Uracil ซึ่งจับคู่ได้กับ Adenine และ Adenine เปลี่ยนเป็น Hypoxanthine ซึ่งจับคู่ได้กับ Cytosine

  • สารในกลุ่ม alkylation (alkylating agents) เช่น Mustard gas เป็นสารกลุ่มที่เติมหมู่ Methyl (CH3) หรือ Ethyl (CH2CH3) ทำให้การจับคู่เบสผิดปกติไป เนื่องจากโครงสร้างของโมเลกุลที่เปลี่ยนแปลง (รูปที่ 5) โดยมักทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงแบบ Transition

รูปที่ 5Mustard gas เติมหมู่ ethyl (CH2CH3) ทำให้เบส Guanine เปลี่ยนเป็น O6-ethylguanine ซึ่งจับคู่ได้กับ Thymine แทนที่จะเป็น Cytosine

  • สารในกลุ่ม intercalating (intercalating agents) เช่น ethidium bromide และ สี acridine โดยสารในกลุ่มนี้มีรูปร่างแบนเรียบและเป็นวงแหวนติดกัน ทำให้สามารถแทรกตัวเข้าไประหว่างคู่เบสของสายดีเอ็นเอได้ ซึ่งมีผลทำให้คู่เบสที่ถูกสอดแทรกมีระยะห่างออกจากกันมากพอจนทำให้มีการเติมเบสส่วนเกินเข้าไประหว่างกระบวนการจำลองตัวของสายดีเอ็นเอ ทำให้เกิดการกลายพันธุ์แบบ frameshift mutation

ตารางที่ 1 สรุปสารก่อการกลายพันธุ์ (mutagen)

Mutagenic Agents Mode of Action Effect on DNA Resulting Type of Mutation
Ionizing radiation
X-rays, gamma rays Forms hydroxyl radicals Causes single and double-strand DNA breaks Repair mechanisms may introduce mutations
X-rays, gamma rays Modifies bases (e.g., deaminating C to U) Converts GC to AT base pair Point mutation
Non-ionizing radiation
Ultraviolet Forms pyrimidine (usually thymine) dimers Causes DNA replication errors Frameshift or point mutation
Base analogs
2-aminopurine Is inserted in place of A but base pairs with C Converts AT to GC base pair Point mutation
5-bromouracil Is inserted in place of T but base pairs with G Converts AT to GC base pair Point mutation
Nucleotide-modifying agents
Nitrous oxide Deaminates C to U Converts GC to AT base pair Point mutation
Mustard gas Methylated G to O6-ethylguanine Converts GC to AT base pair Point mutation
Intercalating agents
Ethidium bromide, acridine dye, polycyclic aromatic hydrocarbons Distorts double helix, creates unusual spacing between nucleotides Introduces small deletions and insertions Frameshift mutation